Total Sintesis Produk Alam "Nakiterpiosin"

Sejarah senyawa organic bahan alam telah berkembang sangat lama dan sejalan dengan perkembangan kimia organik itu sendiri. Senyawa organik bahan alam dikaji karena kekhasannya dan begitu ragamnya struktur yang ada. Senyawa ini ditemukan dan dieksplorasi karena mempunyai aktivitas farmakologik dan biologik. Keragaman dan keunikan struktur senyawa organik bahan alam, banyak memberikan inspirasi untuk menemukan dan merancang obatobatan dan dilanjutkan dengan sintesis senyawa organik secara total atau parsial. Senyawa bahan alam merupakan senyawa kimia atau zat yang dihasilkan oleh organism hidup, biasanya mempunyai aktivitas farmakologi atau aktivitas biologi, bermanfaat untuk penyelidikan atau rancangan obat. Akhir-akhir ini, bahan alam telah dapat diproduksi melalui teknik sintesis total maupun sintesis parsial.

Sintesis total produk alami saat ini telah maju pada kecepatan yang luar biasa, dengan berbagai tantangan prestasi sintetis di hampir semua kelas dari yang sangat kompleks pun juga seperti sintesis alkaloid, terpen, peptida, dan poliketida yang berlimpah. Sintesis produk alam yang dibahas disini adalah senyawa nakiterpiosin. Nakiterpiosin merupakan senyawa bahan alam yang merupakan turunan dari genus Terpios. Terpios adalah genus spons tipis yang menjadi pelabuhan sejumlah besar bakteri simbiotik. Spons ini diketahui secara agresif bersaing dengan karang untuk ruang oleh epizoisme. Selama 1981-1985, tambalan besar (sampai 1000 m panjang) Cyanobacteriosponge terpios Hoshinota diamati di Okinawa. Mereka membunuh populasi besar karang di wilayah tersebut dan dikenal sebagai "penyakit hitam". Uemura dan rekan kerja dihipotesiskan bahwa Hoshinota bisa mengeluarkan senyawa beracun dan membunuh karang yang tertutup. Dalam mencari racun ini, mereka mengisolasi 0,4 mg nakiterpiosin dan 0,1 mg nakiterpiosinon dari 30 kg spons. Kedua senyawa tersebut menghambat pertumbuhan sel leukemia tikus P388 dengan penghambatan rata-rata konsentrasi (IC50) sebesar 10 ng/ml. Struktur ini senyawa awalnya ditugaskan sebagai 3 dan 4 berdasarkan eksperimen NMR.

Untuk mensintesis senyawa ini digunakan pendekatan biomimetik. Pendekatan biomimetik adalah metode yang menggunakan sistem alam sebagai sebagai model untuk memecahkan masalah yang dihadapi manusia. Pendekatan biomimetik terhadap kerangka inti C-nor-D-homosteroid adalah yang pertama dikembangkan oleh kelompok riset Merck (pada Skema). Dalam prosedur Merck, Pada skema pendekatan biomimetik terhadap C-nor-D-homosteroid  (Nakiterpiosin) yaitu sebagai berikut :

Posisi C-12 dari hecogenin pertama kali diaktifkan sebagai mesylate (7) atau tosylhydrozone (10). Sementara (7) dengan dasar memberi campuran produk yang disusun ulang (8) dan (9), thermolisis (10) hanya untuk menghasilkan senyawa (9). Ini dimaksudkan untuk perpindahan C-13 menjadi C-12 pada skema untuk perubahan pada (10) didampingi oleh deprotonasi gabungan H-17 untuk memberikan (9) Selektif.  Kemudian metode ini terus dikembangkan oleh peneliti lainnya, dapat dilihat dari skema berikut :

Selain pendekatan biomimetik, ada beberapa pendekatan lain yang digunakan oleh peneliti seperti the ring-by-ring approaches.

Berikut skema strategi sintesis nakiterpiosin :

Seperti dijelaskan pada skema di atas, strategi sintetis melibatkan konstruksi konvergen cincin cyclopentanone sentral dengan reaksi kopling karbonil dan reaksi siklisasi foto-Nazarov. Komponen kopling elektrofilik 51 disintesis oleh reaksi Diels-Alder intramolekul dan komponen kopling nukleofilik 52 oleh reaksi mukaiyama aldol vinylogous. 

Berikut skema sintesis nakiterpiosin secara kompleks :

Referensi:

Bearbeitet von Jie Jack Li, E.J. Corey. 2013. Total Synthesis of Natural Products.