Total Sintesis Reserpin

Reserpin adalah alkaloid yang diisolasi dari semak belukar India Rauwolfia serpentina. Penggunaan utamanya ialah sebagai antihipertensi. Aktivitas anxiolitik reserpin, obat penenang pertama, ditunjukkan jalan perkembangannya oleh Hoffmann-LaRoche dari obat blockbuster Librium dan Valium. Sintesis reserpin pertama yang spektakuler dicapai oleh R.B. Woodward pada tahun 1956. Beberapa pendekatan alternatif telah dipublikasikan sejak saat itu. DOI: 10.1021 / ja055744x), oleh Gilbert Stork of Columbia University, yang berpusat pada aldehida tosylate 2, menggambarkan kekuatan induksi kiral untuk pembentukan kinetik. Kondensasi (2) dengan 6-methoxytryptamine (1) menghasilkan reserpine (3).

Persiapan (2) dimulai dengan penambahan enantioselektif yang dilaporkan sebelumnya dari akrilat sampai butadiena, untuk menghasilkan asam (6). Pembentukan Iodolakton diikuti dengan pengurangan menghasilkan diol (7). Di bawah kondisi pembentukan benzil eter, iodohidrin di siklized ke epoksida, menghasilkan Fenil selenida ditambahkan ke (8) untuk menghasilkan produk diaxial yang diharapkan (9), yang pada oksidasi menghasilkan (10) dalam kelebihan enansiomerik yang tinggi.

Reaksi kunci dalam perakitan (2) adalah penambahan serolium lithium enolat (10) ke silil akrilat (11) untuk memhasilkan (12). Reaksi ini dilihat sebagai melibatkan dua penambahan Michael sekuensial, namun hasil stereokimia sama dengan yang diharapkan dari Sebuah cycloaddition Diels-Alder terpadu. Paparan terhadap TBAF mengubah silan furyl menjadi fluorosilan, yang didebenzilasi dan dibawa ke tosylate (13). Pada paparan dua ekuivalen hidrogen peroksida, keton mengalami oksidasi Baeyer-Villiger dengan regioselektivitas tinggi. Silan juga teroksidasi, mengantarkan (14). Metilasi diikuti dengan pengurangan Dibal kemudian dihasilkan (2).

Pusat stereogenik tambahan dibuat saat (1) dan (2) digabungkan. Upaya awal untuk melakukan kondensasi memberi hasil stereokimia yang salah, karena kondensasi Pictet-Spengler mendahului perpindahan tosylate. Untuk mengatasi masalah ini, (1) dan (2) digabungkan dengan adanya ion sianida, untuk menghasilkan (15). Pemanasan (15) menghasilkan siklisasi, tapi sekali lagi ke diasteromer yang salah, mungkin karena pada pasangan ion perantara dari ionisasi sianida, ion sianida menghalangi satu wajah kation perantara. Untungnya, pada pengadukan pada suhu kamar di HCl berair, (15) menghasilkan siklisasi keasteraster yang benar, setelah asilasi, reserpin (3).

Sumber:

http://www.organic-chemistry.org/Highlights/2006/01May.shtm

D. F. Taber, Org. Chem. Highlights 2006, May 1.