Total Sintesis Senyawa Mitomycin

Mitomycin adalah kemoterapetik antibiotik turunan Aziridine yang merupakan hasil isolasi dari Streptomyces caespitosus atau Streptomyces lavendulae. Mitomycin C merupakan penyambung silang DNA yang kuat. Mitomycin, kelas antibiotik adalah antibiotik spektrum luas dan berbeda dengan orang lain membentuk hubungan kovalen dengan DNA dan fungsi sebagai agen alkylating bioreductive dalam ketiadaan oksigen. Mereka diisolasi dari kultur kaldu dari (treptomyces caespitosus. struktur inti adalah konfigurasi dari kuinon, sebuah aziridine dan bagian karbamat sekitar inti 1,2-indole pirol. Mekanisme kerja melibatkan silang dari dua untai komplementer DNA dan keterikatan obat untuk untai tunggal untuk alkilasi. pengurangan dari bagian kuinon membuat obat alkylator kuat dan aktivasi asam mempertimbangkan lingkungan asam sekitar sel tumor, mitomycin adalah mekanisme kedua yang mengaktifkan itu sebagai alkylater. Hal ini juga mendalilkan untuk membentuk spesies oksidatif reaktif selain alkilasi. Terdapat dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu :

Mitomycin merupakan obat antitumor yang efektif. Hal ini digunakan untuk beberapa jenis kanker, termasuk kanker kandung kemih, anus, dan leher rahim. Hal ini sering dikombinasikan dengan obat lain. Tipe dan luasnya kanker menentukan seberapa efektif obat ini memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker dalam tubuh. Ketika mitomycin diberikan langsung ke dalam kandung kemih, mungkin membantu mencegah kanker kandung kemih datang kembali.

Mitomycin ini aktif terhadap bakteri gram positif dan negatif gram dan juga menunjukkan aktivitas yang luas terhadap sel tumor. Mitomycin C telah terbukti menjadi lebih kuat dan merupakan agen antitumor banyak diresepkan. molekul-molekul ini mengerahkan aktivitas biologis mereka yang kuat dengan silang untai DNA. Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut :

Secara umum, biosintesis semua mitomycins hasil melalui kombinasi 3-amino-5-hidroksibenzoat asam (AHBA), D-glukosamin, dan karbamoil fosfat, untuk membentuk inti mitosane, diikuti dengan langkah-langkah menjahit tertentu. Kunci menengah, AHBA, adalah prekursor umum untuk obat antikanker lainnya, seperti rifampisin dan ansamycin. Secara khusus, biosintesis dimulai dengan penambahan phosphoenolpyruvate (PEP) untuk erythrose-4-fosfat (E4P) dengan enzim yang belum ditemukan, yang kemudian Amoniasi untuk memberikan 4-amino-3-deoksi-D-arabino heptulosonate asam 7- fosfat (amino DHAP). Berikutnya, DHQ sintase mengkatalisis penutupan cincin untuk memberikan 4-amino3-dehydroquinate (aminoDHQ), yang kemudian mengalami oksidasi ganda melalui aminoDHQ dehidratase untuk memberikan 4-amino-dehydroshikimate (aminoDHS). Kunci menengah, 3-amino-5-hidroksibenzoat asam (AHBA), dilakukan melalui aromatisasi oleh AHBA synthase.

Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

Berdasarkan mekanisme reaksi diatas,  pada tahap I mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga struktur nya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH. Berikut ini adalah reaksi yang terjadi pada tahap I :

Pada tahap II terjadi pelepasan –Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap, seperti dijelaskan pada reaksi berikut :

Selanjutnya pada tahap III, struktur mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor, reaksinya adalah sebagai berikut :

Pada tahap IV, DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH2  yang diilustrasikan pada gambar berikut ini :

Pada tahap akhir, terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya, reaksinya adalah sebagai berikut :

Siklisasi transannular

Pada tahap ini, terbentuk cincin siklik baru dari gugus NH dengan 2 jalan, yang pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO2 dan jalan yang kedua adalah dengan menggunakan gugus S-Me dan Et3N seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

References

http://dokumen.tips/documents/sintesis-senyawa-organik.html

Mao Y.; Varoglu M.; Sherman D.H. (April 1999). "Molecular characterization and analysis of the biosynthetic gene cluster for the antitumor antibiotic mitomycin C from Streptomyces Iavendulae NRRL 2564.". Chemistry and Biology 6 (4): 251–263.

http://haiyulfadhli.blogspot.co.id/2015/03/anikanker.html

http://kmbbkp.blogspot.co.id/

https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt